KRAS G12C突变在转移性结直肠癌（mCRC）中占比约3%-4%，传统化疗和抗EGFR单药治疗疗效有限。阿达格拉西布作为KRAS G12C特异性抑制剂，虽在Ⅱ期KRYSTAL-1研究中显示34%的客观缓解率，但中位无进展生存期（PFS）仅6.9个月，耐药问题成为临床挑战。

　　耐药机制：多克隆进化与旁路激活

　　基因组获得性变异：KRYSTAL-1研究对34例配对血浆样本分析发现，74%患者出现获得性致病突变，包括：

　　RTK扩增/融合：EGFR扩增（25%）、MET扩增（18%）、ALK/RET融合（12%）。

　　KRAS继发突变：G12D/V突变（15%）、KRAS扩增（10%）。

　　MAPK通路激活：BRAF V600E突变（8%）、MAP2K1突变（6%）。

　　表型转化：2例患者出现腺癌向鳞状细胞癌的组织学转化，且未检测到基因组耐药机制，提示表观遗传调控或肿瘤微环境重塑可能参与耐药。

　　EGFR反馈激活：临床前模型显示，KRAS G12C抑制后，EGFR信号通过GRB2-SOS1复合体再激活，导致MAPK通路持续活化。阿达格拉西布联合西妥昔单抗可阻断此反馈环路，使ORR提升至42.6%，中位PFS延长至6.9个月。

　　后续治疗策略：联合用药与生物标志物驱动

　　抗EGFR抗体联合方案：

　　阿达格拉西布+西妥昔单抗：KRYSTAL-1研究显示，该方案在三线及以上mCRC患者中ORR达34%，中位OS 15.9个月。动态监测ctDNA发现，治疗8周时KRAS G12C ctDNA降低≥90%的患者，ORR显著高于降低<90%者（45% vs. 12%）。

　　索托拉西布+帕尼单抗：CodeBreaK 300研究证实，该方案在二线治疗中ORR达81%，中位PFS 8.1个月，且安全性优于化疗。

　　靶向MAPK通路上游/下游：

　　RAF/MEK抑制剂：临床前研究显示，阿达格拉西布联合MEK抑制剂可延缓耐药发生，但需平衡联合毒性（如皮肤毒性、心肌病）。

　　SHP2抑制剂：SHP2是RAS激活的关键磷酸酶，其抑制剂TNO155与阿达格拉西布联用可抑制KRAS G12C突变肿瘤生长，Ⅰ期试验正在进行中。

　　个体化治疗策略：

　　PD-L1低表达/STK11突变患者：氟泽雷塞联合西妥昔单抗在PD-L1阴性患者中ORR达57.1%，提示该方案可能克服免疫治疗耐药。

　　ctDNA监测：定期检测血浆ctDNA中KRAS G12C突变丰度，可早期识别耐药并调整治疗方案。

　　正在进行的Ⅲ期KRYSTAL-10试验（NCT04793958）将评估阿达格拉西布+西妥昔单抗对比标准治疗在二线mCRC中的疗效，而CodeBreaK 302试验（NCT05198934）则探索索托拉西布+帕尼单抗+FOLFIRI化疗的疗效。这些研究有望建立KRAS G12C突变mCRC的分层治疗体系，最终实现精准医疗。

　　索托拉西布sotorasib仿制药已在孟加拉、老挝等国家上市，如：老挝元素制药的Sotocare，老挝联合制药的Sotokras，孟加拉珠峰制药生产的sotoxen，孟加拉齐斯卡制药的Sotakras，老挝大熊制药的SOTOLDX，老挝卢修斯制药的LuciSot，阿达格拉西布仿制药已由老挝卢修斯制药成功仿制，商品名：LuciAda，如需购买，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。