尽管洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的5年无进展生存率达60%，但耐药问题仍不可避免。2025年《自然》子刊综述显示，洛拉替尼耐药机制可分为ALK依赖型和非ALK依赖型两大类，其中ALK激酶域复合突变是主要挑战。

　　ALK依赖型耐药：复合突变降低药物结合效能

　　洛拉替尼耐药最常见的机制是ALK激酶域二次突变，尤其是复合突变。例如：

　　G1202R/L1196M复合突变：该突变通过改变ALK激酶域的构象，阻碍洛拉替尼与ATP结合口袋的结合。体外实验显示，携带此突变的患者源肿瘤细胞对洛拉替尼的IC50值较野生型升高100倍以上。

　　C1156Y/L1198F复合突变：此突变通过诱导空间位阻，削弱洛拉替尼与ALK的结合力。临床案例中，一例接受洛拉替尼治疗18个月的患者，液体活检发现C1156Y/L1198F突变，改用TPX-0131（第四代ALK抑制剂）后，肿瘤缩小30%，PFS延长4个月。

　　非ALK依赖型耐药：旁路信号激活与表型转化

　　旁路信号通路激活：MET扩增是洛拉替尼耐药最常见的旁路机制。在洛拉替尼进展的患者中，15%-22%检测到MET扩增，其机制与HER2扩增类似，均通过激活PI3K/AKT和RAS/MAPK通路绕过ALK抑制。例如，一项纳入56例洛拉替尼耐药患者的研究显示，联合克唑替尼（MET抑制剂）和洛拉替尼治疗，客观缓解率达40%，中位PFS为6.2个月。

　　上皮-间充质转化（EMT）：EMT通过降低肿瘤细胞对ALK抑制剂的敏感性导致耐药。临床前研究显示，洛拉替尼耐药细胞株中E-钙黏蛋白表达下降，而N-钙黏蛋白和波形蛋白表达上升，提示EMT发生。此类患者可能从联合MEK抑制剂（如曲美替尼）治疗中获益。

　　组织学转化：约1.2%的洛拉替尼耐药患者发生小细胞肺癌转化，其机制与EGFR-TKI耐药类似，涉及RB1和TP53失活。此类患者需转换至小细胞肺癌化疗方案（如依托泊苷+顺铂），中位OS为8.9个月。

　　耐药监测与干预：液体活检与联合治疗策略

　　液体活检（如ctDNA检测）是动态监测耐药突变的有效工具。一项研究显示，洛拉替尼治疗期间ctDNA中ALK突变丰度动态变化与影像学进展高度一致，提前2-3个月预警耐药发生。对于ALK依赖型耐药，第四代ALK抑制剂（如TPX-0131和NVL-655）可抑制复合突变，其中TPX-0131在1期临床试验中使60%的耐药患者肿瘤缩小，中位PFS达9.1个月。对于非ALK依赖型耐药，联合治疗是关键，例如洛拉替尼+赛沃替尼（MET抑制剂）治疗MET扩增患者，ORR达55%。

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