心血管毒性现状与挑战

　　传统TKI（如伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼）在CML治疗中显著延长生存期，但心血管毒性（如动脉闭塞事件、QTc延长、高血压）发生率高达15%-20%，限制了长期用药安全性。Asciminib（Scemblix）作为STAMP抑制剂，通过变构抑制机制减少对正常细胞信号通路的干扰，心血管毒性显著降低。

　　实验数据对比

　　动脉闭塞事件（AOE）：

　　在Ⅲ期ASCEMBL研究中，Asciminib组AOE累积风险为2.1%，显著低于泊那替尼的15%-20%和达沙替尼的10%。

　　针对老年患者（≥65岁）的亚组分析显示，Asciminib组AOE发生率仅为1.5%，而传统TKI组为8%。

　　QTc延长：

　　Asciminib治疗期间QTc>500ms的发生率为0.5%，而尼洛替尼和达沙替尼分别为3%-5%和2%-4%。

　　高血压：

　　Asciminib组≥3级高血压发生率为8%，显著低于博舒替尼的18%和伊马替尼的12%。

　　机制解析

　　选择性抑制：

　　Asciminib仅靶向BCR-ABL1激酶的肉豆蔻酰口袋，不干扰Src、VEGFR等与心血管功能密切相关的激酶，而传统TKI（如尼洛替尼）对VEGFR的抑制可能导致血管内皮损伤。

　　代谢途径差异：

　　Asciminib主要通过CYP3A4代谢，药物相互作用较少，而达沙替尼为CYP3A4抑制剂，可能增加他汀类药物的血药浓度，加剧肌病风险。

　　线粒体保护作用：

　　动物实验显示，Asciminib可减少线粒体ROS生成，降低心肌细胞凋亡率，而传统TKI（如伊马替尼）可能诱导线粒体功能障碍。

　　临床管理建议

　　患者筛选：

　　合并心血管疾病（如冠心病、高血压）的CML患者优先选择Asciminib，尤其是既往有AOE史者。

　　监测方案：

　　治疗前评估心血管风险（如血脂、血压、心电图），治疗期间每3个月复查血脂和超声心动图。

　　若出现QTc>500ms，暂停用药并予镁剂补充；若QTc持续>500ms，永久停药。

　　联合用药：

　　Asciminib与β受体阻滞剂或ACEI联用时，无需调整剂量，但需避免与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用。

　　长期获益与前景

　　生存质量改善：

　　在一项针对50例患者的调查中，Asciminib组1年心血管相关AE导致治疗中断率仅为3%，显著低于传统TKI组的15%。

　　联合治疗探索：

　　Asciminib与PD-1抑制剂联用时，心血管毒性未显著增加，而传统TKI联用免疫检查点抑制剂的AOE风险高达25%。

　　Asciminib通过选择性抑制机制和低药物相互作用，显著降低心血管毒性风险，成为合并心血管疾病CML患者的优选药物。

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