在费城染色体阳性白血病的治疗中，T315I突变因其对多数酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性，长期被视为临床治疗的“终极挑战”。普纳替尼作为第三代TKI，通过独特的分子设计打破了这一困局，成为耐药患者的关键治疗选择。

　　一、T315I突变的耐药机制与临床困境

　　T315I突变位于BCR-ABL激酶的ATP结合位点，导致传统TKI（如伊马替尼、达沙替尼）因空间位阻无法有效结合。临床数据显示，约20%的耐药患者携带该突变，这类患者对第一代和第二代TKI的缓解率不足10%，中位生存期仅3-6个月。传统治疗手段如化疗或干细胞移植存在高风险和低成功率，迫切需要新型靶向药物。

　　二、普纳替尼的分子机制与临床突破

　　普纳替尼的核心创新在于其共价结合策略：通过乙炔基连接臂与BCR-ABL激酶的Cys473形成不可逆共价键，克服T315I突变导致的位阻效应。临床研究证实，其抑制活性较伊马替尼提升300倍，对T315I突变细胞的IC50值低于10 nM。

　　PACE试验（NCT01207440）是普纳替尼疗效的关键证据。该研究纳入449例高度耐药CML/Ph+ ALL患者，结果显示：

　　慢性期CML（CP-CML）：56%患者达到主要细胞遗传学缓解（MCyR），46%达到主要分子学缓解（MMR），5年总生存率（OS）达73%；

　　T315I突变亚组：MCyR率高达70%，中位无进展生存期（PFS）延长至34个月；

　　急变期/加速期（AP/BP-CML）：55%患者获得血液学缓解，中位OS延长至19.7个月。

　　OPTIC试验（NCT02467270）进一步优化了剂量策略。通过“反应调整给药”模式（起始剂量45mg QD，达到≤1% BCR-ABL1后减至15mg QD），MMR维持率达48%，同时将3-4级动脉闭塞事件发生率从9%降至3%。

　　三、普纳替尼的临床应用与安全性管理

　　NCCN指南将普纳替尼列为T315I突变或无可替代药物患者的2A类推荐方案。其适应症涵盖：

　　一线治疗：仅限T315I突变或无可替代药物患者；

　　后线治疗：对≥2种TKI耐药/不耐受的CML/Ph+ ALL；

　　实体瘤：RET融合阳性肺癌、甲状腺癌的挽救性选择。

　　安全性方面，普纳替尼需严格管理心血管风险。常见不良反应包括高血压（69%）、皮疹（45%）和动脉血栓事件（9%）。治疗期间需每2周监测血常规，每月评估心功能和肝酶，高血压患者需将血压控制在<140/90 mmHg。

　　普纳替尼仿制药已在孟加拉、老挝上市，孟加拉碧康制药的PONATINIX和孟加拉耀品国际制药的PONAXEN，另外还有老挝卢修斯制药的LuciPona。如需购买普纳替尼仿制药，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有任何疑问，请咨询ING药房客服。