在淋巴瘤治疗领域，耐药性一直是制约患者生存获益的核心挑战。以套细胞淋巴瘤（MCL）为例，传统共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）如伊布替尼、泽布替尼等，虽在初治患者中展现出显著疗效，但约30%的患者会因BTK C481位点突变导致药物失效，中位生存期骤降至不足1年。礼来公司研发的全球首个非共价BTK抑制剂——匹妥布替尼（Pirtobrutinib），通过创新的作用机制，为这一困境提供了突破性解决方案。

　　耐药性根源与机制突破

　　传统共价BTKi通过与BTK C481残基形成不可逆共价键，阻断ATP结合口袋，从而抑制BTK酶活性。然而，C481突变会破坏这一结合位点，导致药物失效。匹妥布替尼则采用非共价结合机制，通过广泛的氢键网络与ATP结合位点附近的水分子及BTK残基相互作用，无需依赖C481位点。这种设计使其对野生型及C481突变型BTK均具有强效抑制作用，且在临床前研究中，对BTK的选择性比98%的其他激酶高300倍，显著降低了脱靶毒性风险。

　　临床数据验证疗效

　　全球I/II期BRUIN研究显示，在90例既往接受过BTKi治疗的复发/难治性MCL患者中，匹妥布替尼的客观缓解率（ORR）达57.8%，其中完全缓解（CR）率为20%，中位缓解持续时间（DoR）为17.6个月。中国人群的II期JZNJ研究进一步证实其疗效：35例接受过BTKi治疗的MCL患者中，ORR高达62.9%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，12个月总生存率（OS）达61.9%。与历史数据相比，传统BTKi耐药后患者的ORR仅为40%-50%，中位PFS缩短至4-6个月，匹妥布替尼显著延长了患者的生存获益。

　　安全性与耐受性优势

　　匹妥布替尼在安全性方面同样表现优异。BRUIN研究中，≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为15%，仅3%的患者因AE停药。常见不良反应包括疲劳（31%）、腹泻（22%）和贫血（17%），但多为1-2级且可控。与共价BTKi相比，匹妥布替尼未观察到房颤/房扑等心血管毒性，出血风险也显著降低（≥3级出血发生率仅2.3%）。在中国人群中，仅3%的患者因AE停药，未出现新的安全性信号。

　　临床应用前景

　　基于其卓越的疗效与安全性，匹妥布替尼已获美国FDA和中国NMPA批准，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTKi）的复发/难治性MCL成人患者。NCCN指南亦将其列为推荐治疗方案。目前，多项全球III期研究正在评估其联合维奈克拉、利妥昔单抗等方案在慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）中的疗效，未来有望进一步拓展适应症。

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